苏州位于太湖流域下游，唐至明清时期，苏州一直堪称中国最美丽、最繁荣之地，号称“富甲天下、绝冠中华”。苏州和以苏州为代表的江南体现着中国传统文化的极致。
“三江财富尤贼（指太平军）所觊觎”，苏州的富庶对太平军来说，也有巨大的吸引力和诱惑力。1860年5月，太平天国忠王李秀成攻打苏州，江苏巡抚徐有壬和总兵马德昭为巩固城防，“首令民装裹，次令迁徙，三令纵火”。
一把大火，使苏州曾经繁华盖世的阊门外直到枫桥寒山寺，顷刻之间烟焰蔽天，日夜不息，数十万苏州市民逃往上海租界。时人李寿龄曾做《姑苏哀》：“清军十万仓皇来，三日城门闭不开。抚军下令烧民屋，城外万户成寒灰。健儿应募尽反颜，弃甲堆积如丘山。”
6月2日，李秀成军攻克苏州，并以苏州为首府建立了太平天国苏福省。苏福省建立后，李秀成虽采取了一些稳定社会秩序的有效措施，苏州的商业重新出现了兴旺景象。但苏州也遭受了严重破坏，太平军不仅摧毁了城市里的行会组织，也破坏了手工业工场和作坊，许多行业陷于停顿。一向十分活跃的行会组织完全被摧毁，行会董事大多逃散或死于战乱。
1863年初，李鸿章统帅的淮军向苏福省挺进，李秀成军与之展开惨烈的争夺战。在这场大搏杀中，繁华的江南“尽成废墟”，田园荒芜，农村的家庭手工业和城市手工业被摧毁殆尽。1865年1月13日《上海之友》报发表了一位外国商人从苏州到南京的沿途见闻：
（苏州陷落前）南京和苏州之间一带乡间是可爱的花园，运河两岸十八里内全都排列着房舍，居民像蜂群似的忙碌着，处处显示出这些人民有理由可以预期到的繁荣景象。自苏州复归于清军之手后，这些房舍以及无数桥梁全都消失了。整个十八里之内没有一幢房子，四周乡间，举目荒凉。
人民畏清兵如豺虎，一见就惶惶逃命。看不见男人，看不见妇女，看不见儿童，也看不见任何一头牲畜……在通往无锡的路上，遍地荒芜，荆草漫生……可是沿途布满了数不清的白骨骷髅和半腐的尸体，使人望而生畏。这里没有做买卖的船只，商业绝迹，无锡已成为一片废墟……到常州府，沿途九十五里，仍旧是一片荒芜凄惨的景象，不见一个做工的人。遍地荒蒿，杂草没胫……从常州府到丹阳遍地布满了白骨，不幸的太平军，更可能是无辜的村民，一定遭到了极其可怕的屠戮。我从丹阳前进四十五里，前进得越远，地方上的情况就越坏，一言以蔽之，整个情况是“一团糟”。
太平天国战后的苏州，人口由1831年的340万下降到1865年的129万，经济上的富庶与繁华和文化上的标致与优雅都已随风而逝。同样，有着“人间天堂”之称的杭州在1861年至1864年被太平天国占领期间，因死于战火、屠杀、瘟疫以及人口的逃亡，原有居民由81万骤减至20万，一度仅剩下数万人。
1853年，太平军占领江南地区时，封锁了大运河上的交通运输，切断了贯通南北的经济大动脉，清廷和商人只好发展途经上海的海上运输，这种变化导致了运河城市带的急遽衰落。1860年，太平天国攻克杭州，据生活在杭州的徽商子弟程秉钊的日记《记事珠》记载，劫后的杭州城：“积尸横路，血肉淋漓，秽气熏蒸，不可逼视。人家墙扉洞然，无一完善者……”昔日的繁华街市顿时化为人间地狱。
整个江浙的人口，到民国初期才恢复到原来的水平。还有资料说，到太平天国失败十年以后，安徽一带有些地方，那些被杀死的尸骨都还没埋起来。在这场浩劫中，究竟有多少人丧生至今仍是个谜，时任美国驻华公使柔克义估计，太平天国战争导致的人口死亡数为2000万。而1883年一位美国传教士则称，太平天国战争造成中国人口损失为5000万。葛剑雄教授通过系统的研究分析后认为，从1851年到1865年，中国绝对人口的数量减少了四分之一。